2025年3月3日，中国科学院深圳先进技术研究院的刘陈立与中国科学院上海营养与健康研究所的肖意传在《Cell》期刊上联合发表了题为“利用IL-10R滞后效应的细菌免疫疗法实现吞噬作用逃避与肿瘤免疫复兴”的研究论文。该研究证实了利用IL-10R的滞后作用，可以有效进行细菌免疫疗法，以应对吞噬作用和肿瘤免疫的恢复。

研究背景与目标

该研究利用具有双重能力的工程化沙门氏菌菌株，揭示了一种潜在的独特机制。具体而言，白介素-10受体（IL-10R）的滞后非线性驱动肿瘤浸润的免疫细胞进入肿瘤特异性的IL-10R高表达状态（IL-10Rhi）。细菌利用这一机制，增强肿瘤相关巨噬细胞（TAM）产生IL-10，从而逃避肿瘤相关中性粒细胞（TAN）的吞噬作用，并同时扩增和激活预先耗竭的肿瘤驻留CD8+T细胞。这样的有效组合不仅消除了肿瘤，还防止了复发，并抑制了多种肿瘤类型的转移。对人类样本的分析表明，IL-10Rhi状态可能在多个肿瘤类型中广泛存在。

核心机制解析

IL-10R的滞后效应通过STAT3正反馈回路诱导IL-10R的高表达（IL-10Rhi），形成非线性滞后特性。这种特性使肿瘤浸润的免疫细胞（如CD8+T细胞、巨噬细胞和中性粒细胞）维持IL-10Rhi状态，而在正常组织中则由于IL-10浓度不足无法启动该效应。

细菌的“双重功能”策略包括：

• 免疫逃逸：DB1通过诱导肿瘤相关巨噬细胞分泌IL-10，抑制肿瘤相关中性粒细胞的迁移，从而避免被吞噬。
• 免疫激活：IL-10选择性激活肿瘤驻留记忆CD8+T细胞，恢复其杀伤功能，并促进PD-1+TIM-3+TRM细胞的增殖与效应分子分泌。

实验验证

工程菌DB1的设计通过氧敏感启动子（Phypo）和LLO蛋白的表达，实现了肿瘤特异性增殖与穿透，在八种小鼠模型中显著抑制了肿瘤生长和转移率。关键的实验证据表明，针对IL-10或敲除IL-10R信号通路可完全消除DB1的治疗效果。人类肿瘤样本分析显示，在27种肿瘤类型中，有22种肿瘤的CD8+T细胞高表达IL-10R，并且IL-10能够激活人源肿瘤浸润T细胞的细胞毒性基因。

临床转化意义

该研究的发现为精准治疗策略提供了基础：基于IL-10Rhi状态筛选患者，并结合工程菌作为活体递送载体，实现肿瘤内的原位药物释放。此外，联合PD-1抑制剂的治疗可能会增强疗效，而IL-10Rhi状态也可能成为预后的生物标志物。

技术创新与局限

本研究在合成生物学的应用方面，通过定量模型指导工程菌的设计，揭示了滞后效应的数学特征，为理性设计提供了框架。然而，IL-10R滞后的分子机制（如表观遗传调控）、在其他细胞类型中的普遍性以及对免疫检查点抑制剂耐药肿瘤的适用性还需要进一步探索。

该研究阐明了IL-10R滞后效应的免疫调控机制，为细菌免疫疗法的理论突破提供了新视角，推动癌症治疗向“精准调控”方向发展。工程菌DB1的成功验证为针对实体瘤的治疗提供了全新的候选方案。通过数学模型与实验结合，展现了IL-10R滞后效应的非线性特征，为下一代合成细菌疗法的理性设计提供了理论框架。尊龙凯时致力于推动生物医疗领域的创新与应用。